Status Quo medikamentöser Therapie-Ansätze

Ablenken, Aussperren, Vermehrung unterbinden, Antikörper von bereits Genesenen, Verhindern von Entzündungsstürmen oder Impfstoffe - im Kampf gegen das neue Coronavirus werden momentan viele Ansätze verfolgt. Im Gegensatz zu anderen vergleichbaren Coronaviren wie etwa SARS oder MERS ist SARS-CoV-2 zwar weniger tödlich (SARS Mortalität: zehn bis 14 Prozent, MERS Mortalität: 28 bis 35 Prozent, Anm.), jedoch deutlich ansteckender. Davon berichten Wissenschafter vom Zhongnan Hospital der Universität Wuhan, jener Stadt, in der die Pandemie bekanntlich ihren Ausgang nahm, im Fachblatt „Antimicrobial Agents and Chemotherapy“.

Enzym ACE-2 als Einfallstor

Das SARS-CoV-2-Virus hätte aufgrund seiner hohen Replikationsrate auch ein hohes Potenzial für Spontanmutationen, die sowohl die Infektiosität als auch die Virulenz (krank machende Wirkung, Anm.) des Virus verändern könnten. Im günstigen Fall führen Mutationen zu einer verminderten Gefährlichkeit bis hin zum kompletten Verschwinden eines Virus, da dieses die Fähigkeit, eine Wirtszelle zu infizieren, verliert.

Im Zuge der Covid-19-Infektion schafft es das mit den charakteristischen „Spike“-Proteinen ausgestattete neue Virus recht gut, in Zellen der Lunge einzudringen und das Organ zu schädigen. Um hinein zu gelangen nutzt es  - wie auch sein enger Verwandter, das 2002 aufgetauchte SARS-Virus - das Enzym ACE-2 auf der Außenhülle der Zellen als Einfallstor. Das „Spike"-Protein von SARS-CoV-2 dürfte menschliches ACE-2 besser erkennen als SARS. Daher versuchen Wissenschafter, die Interaktion dieser beiden Strukturen zu beeinflussen. Das versucht etwa ein Team um den österreichischen Genetiker Josef Penninger mit dem Wirkstoff-Kandidaten APN01 der Wiener Biotechnologiefirma Apeiron.

rhACE2 soll an 200 Covid-19-Patientinnen und Patienten getestet werden

Das Wirkprinzip war nach der SARS-Erkrankungswelle 2002/2003 von Penninger aufgeklärt worden. rhACE2 ahmt das menschliche Enzym ACE-2 nach, welches das Virus zum Eindringen in Zellen benötigt. Das Virus soll damit an das lösliche APN01 binden anstelle von ACE-2 auf der Zelloberfläche, wodurch das Virus die Zellen nicht mehr infizieren kann. Beim Test an sogenannten Organoiden (künstlich hergestellten Organstruktren, Anm.) soll rhACE2 den Befall der Blutgefäße und Nieren durch SARS-CoV-2 reduziert haben, berichtet ein Team um Penninger kürzlich im Fachblatt „Cell“.

Apeiron startet nun eine Phase-II-Studie mit 200 Patientinnen und Patienten zur Anwendung von rekombinant hergestellten humanen ACE-2-Enzym (rhACE2) in Österreich, Deutschland und Dänemark. Das primäre Ziel der Placebo-kontrollierten, doppelt-verblindeten, randomisierten Phase-II-Studie ist die Bewertung der klinischen Wirksamkeit von APN01 sowie die Bewertung von Sicherheit und Verträglichkeit von APN01 bei schwer erkrankten Covid-19-Patienten. Die Studie wird von der österreichischen Regierung finanziell gefördert. In früheren klinischen Studien der Phasen I und II bei 89 gesunden Freiwilligen und Patienten mit akutem Lungenversagen hätte sich rhACE2 bereits als sicher und gut verträglich erwiesen, wurde in einer Aussendung festgestellt. 

Ebola-Wirkstoff, der Hoffnung macht 

Einiges erhoffen sich Wissenschafter auch von antiviralen Wirkstoffen, die bereits zur Behandlung anderer Krankheiten eingesetzt werden: So etwa das Ebola-Medikament Remdesivir. Dabei handelt es sich um ein „investigational“ (in Forschung, noch nicht zugelassen, Anm.) Medikament potenziell breitem antiviralen Effekt. Die Substanz ist ein sogenanntes Nukleotid-Analogon. Es ähnelt dem Erbgutbestandteil Adenosin. SARS-CoV-2 benötigt auch Adenosin für die Replikation seiner RNA-Erbsubstanz. Der falsche Baustein wird in die Erbsubstanzkette eingebaut und führt zum Abbruch des Prozesses. Das hemmt die Virusvermehrung. Das Wirkprinzip ist seit der Entwicklung der ersten Anti-HIV-Medikamente bekannt. Remdesivir soll relativ breit wirken: bei SARS-, MERS-CoV, Ebola- und Marburg-Fieber-Erregern. Vor Covid-19 wurde es jedenfalls bei SARS-CoV- und MERS-CoV-Patientinnen und Patienten verwendet. Aus Tiermodellen (Mäuse, Affen) bei Ebola- und Marburg-Virus-Infektionen.

„In humanen Epithelzellen aus Atemwegen hemmt Remdesivir effektiv die Vermehrung des SARS-CoV und anderer Coronaviren. Somit kann die Substanz, zumindest in Zellkulturen, als ein Breitspektrum-Virostatikum gegen Coronaviren bezeichnet werden“, fasste Walter Hasibeder, der zukünftige Präsident der Österreichischen Gesellschaft für Anästhesie, Reanimation und Intensivmedizin (ÖGARI), Ergebnisse bisheriger Studien aus China zusammen, die in den Fachzeitschriften  „Antimicrobial Agents and Chemotherapy“ und „Drug Discoveries and Therapeutics“ veröffentlicht wurden und Remdesivir als mögliche Therapie gegen Covid-19 handeln. Bisher nicht eindeutige Ergebnisse hat es bei der Behandlung von Ebola-Patientinnen und Patienten gegeben. Es zeigten sich keine statistisch signifikanten positiven Behandlungseffekte in einer klinischen Studie.

Zeitpunkt der Therapie entscheidend

Auch das weltweit angesehene nationale US-Institut für Infektionen und allergische Erkrankungen (NIAID) mit Anthony Fauci als Chef hat eine verblindete und Placebo-kontrollierte Studie mit Remdesivir gestartet. Große Phase-III-Studien zur Wirksamkeit des Medikaments bei Covid-19-Patientinnen und Patienten mit schwerem oder moderatem Krankheitsverlauf gibt es mit insgesamt fast 900 Patientinnen und Patienten in China. „Ich denke, es ist ganz wesentlich, den exakten Zeitpunkt einer sinnhaften Therapie mit Virostatika zu bestimmen“, schrieb der Intensivmediziner. Eine zu spät einsetzende Behandlung hätte womöglich nicht mehr den optimalen Effekt. 

Das klinische Entwicklungsprogramm und auch die Auswertung der Daten der 1.700 Patientinnen und Patienten, welche das Arzneimittel bereits bekommen haben, sollen schon in nächster Zukunft zu ersten handfesten Aussagen führen. Das ist aber nur ein Punkt. Im Erfolgsfall müssten die Produktionskapazitäten für die Pandemie massiv erhöht werden. Denn bisher dauerte der Produktionsprozess neun bis zwölf Monate. Derzeit ist man bei Gilead bereits bei sechs bis acht Monaten angelangt. Es wurde auch ein internationales Netzwerk an Produktionspartnern in Nordamerika, Europa und in Asien etabliert.

Der US-Konzern hat seine Bereitschaft bekundet, die gesamte derzeit vorhandene Produktionsmenge an Remdesivir kostenfrei abzugeben. Das sind 1,5 Millionen Dosen. Sie reichen bei einer geschätzten durchschnittlichen Behandlungsdauer von zehn Tagen für rund 140.000 Patientinnen und Patienten. Bis Ende des Jahres will man die Möglichkeit schaffen, genügend Wirkstoff für mehr als eine Million Behandlungszyklen zu produzieren. Neben einer groß angelegten Studie der WHO führt der US-Konzern auch weiter eigene Untersuchungen durch. „Wir arbeiten derzeit mit noch nie dagewesener Geschwindigkeit, um die Sicherheit und die Wirksamkeit (von Remdesivir, Anm.) als Behandlung für Covid-19 zu bestimmen und die Produktionskapazitäten zu erhöhen. Mehr als 1.700 Patientinnen und Patienten haben das Medikament bereits im Rahmen unseres 'Compassionate Use Programms' (in Österreich: individueller Heilversuch) bekommen“, heißt es seitens Gilead. Das Arzneimittel wurde auf der Basis individueller Heilversuche auch von österreichischen Kliniken verwendet.

Hochgepriesenes Malaria-Medikament

Auch die bei Malaria eingesetzten Wirkstoffe Chloroquin und dem eng verwandten Hydroxychloroquin könnten bei SARS-CoV-2 anschlagen. Das Medikament Resochin des Pharmariesen Bayer mit dem Wirkstoff Chloroquin, bisher in Anwendung bei Malariaprophylaxe, ist schon seit einigen Wochen im Gespräch, nachdem Tests an Zellkulturen eine Hemmung der Vermehrung des neuartigen Coronavirus gezeigt hatten, das die Lungenkrankheit Covid-19 auslösen kann.

„Es gibt Hinweise darauf, dass Resochin im Labor und in ersten klinischen Untersuchungen die Viruslast senkt“, erklärt Bayer-Chef Werner Baumann. Resochin sei sofort verfügbar. „Und wir werden alles dafür tun, dieses Medikament in ausreichenden Mengen herzustellen, wenn es tatsächlich wirksam sein sollte“, sagte Baumann dem Sender n-tv. Der Konzern ließ bereits insgesamt 600 000 Tabletten, die den Wirkstoff Chloroquin enthalten, nach Deutschland liefern und dort sicher einlagern. Bayer produziere das Medikament nun „ausschließlich fürs Gemeinwohl“ und gebe es „in der Krise kostenlos an Regierungen weiter“, sagte Baumann.

Bis Ende Mai werden 130 Mio. Dosen von Chloroquin für die Behandlung von Covid-19  zur Verfügung gestellt. Auch Österreich erhält für den Spitals-Einsatz eine gewisse Menge. Das Behandlungsprotokoll der ÖGARI enthält Hydroxychloroquin als eine der empfohlenen Behandlungen für im Krankenhaus stationär aufgenommene Patientinnen und Patienten, die an Covid-19 erkrankt sind. Der Wirkstoff ist bisher in Europa nicht für die Behandlung von Covid-19-Infektionen zugelassen.

Das Bundesamt für Sicherheit und Gesundheitswesen (BASG) hat für das Sandoz-Medikament im Eilverfahren eine Einfuhrbescheinigung erteilt und übernimmt auch die Verteilung. Alexander Herzog, Generalsekretär von Pharmig (Interessenvertretung der österreichischen Pharmaindustrie, Anm.): „Die Einfuhrbescheinigung durch die österreichische Zulassungsbehörde ist nun ein wichtiger Schritt, dieses Medikament auch in Österreich mehreren Krankenhäusern zur Verfügung zu stellen.“

Groß angelegte Studien gestartet

In den USA sollen sie ab sofort in Krankenhäusern Covid-19-Patientinnen und Patienten gegeben werden. Um den Wirkstoff Chloroquin bemühen sich derzeit viele Länder. So hat Frankreich den Export des Wirkstoffes bereits verboten und Marokko alle Bestände beschlagnahmt. Der Preis ist gestiegen, auch Fälschungen sind im Umlauf.

Forscher aus China und Frankreich berichteten nach ersten kleineren klinischen Studien mit Coronavirus-Patientinnen und Patienten von positiven Ergebnissen, aber eine Bestätigung der Wirksamkeit durch groß angelegte Studien steht noch aus. Experten sind angesichts möglicher Nebenwirkungen aber vorsichtig und warnen vor einer Selbstmedikation. So ist etwa in Frankreich die Behandlung von Covid-19-Erkrankten nur bei schweren Verläufen und nach Abstimmungen mit Ärztinnen und Ärzte erlaubt. Die Europäische Arzneimittelagentur EMA warnt explizit davor, Patientinnen und Patienten mit dem Wirkstoff zu behandeln, nur bei klinischen Tests oder in Notfällen solle das passieren. Eine Abwägung von Risiko und Nutzen wird aktuell etwa von der Weltgesundheitsorganisation WHO gestartet.

HIV-Präparat und Influenzamittel

Das Kombipräparat Lopinavir-Ritonavir, auch unter dem Handelsnamen Kaletra/Aluvia bekannt, ist zur Behandlung von HIV-Infektionen zugelassen, kann aber auch gegen andere Viren wirksam sein. Eine erste, zweiwöchige Studie Ende Januar in Wuhan brachte allerdings nicht den gewünschten Erfolg, doch womöglich wurde das Medikament hier nur zu spät verabreicht. Demnach hat sich bei 200 Personen mit schwerem Verlauf und einem Durchschnittsalter von 58 Jahren sich keine Verbesserung gezeigt.

Aus früheren Laborstudien ist jedoch bekannt, dass Lopinavir und Ritonavir gegen länger bekannte Coronaviren wie SARS oder MERS teilweise wirken, deshalb empfehlen Mediziner nun weitere Tests. Zum Beispiel könnte eine Kombination mit anderen Wirkstoffen bessere Ergebnisse bringen. Hersteller Abbvie unterstützt derzeit klinische Studien weltweit.

Wissenschaft setzt auf antivirale Mittel

Ein anderes Medikament ist das Virostatikum Avigan mit dem Wirkstoff Favipiravir, das Wirksamkeit gegen RNA-Viren zeigt. Es handelt sich um einen Hemmstoff von RNA-Polymerasen. Das sind Enzyme, welche die Virusreplikation ermöglichen. Wirksam ist die Substanz zum Beispiel gegen Influenza-, West-Nil- oder Gelbfieberviren. Medienberichten zufolge soll es von chinesischen Behörden als wirksam gegen Covid-19 bezeichnet worden sein. Andere Virusstatika in diesem Zusammenhang seien auch andere bekannte antivirale Substanzen wie Ribavirin und Penciclovir.

Auch im Gespräch ist der Proteasehemmer Camostat Mesilate, der etwa im Medikament Foipan enthalten ist. Er könnte für die Behandlung von Covid-19 in Frage kommen, weil er ein Enzym hemmt, das dem Virus Eintritt in die Zellen verschafft. Der Wirkstoff ist in Japan zugelassen und wird zur Therapie einer chronischen Bauchspeicheldrüsenentzündung eingesetzt.

Ein weiterer Beitrag im Fachblatt „Antimicrobial Agents and Chemotherapy“ bringt mit dem Wirkstoff Tilarone ein etwa 50 Jahre altes antiviral wirkendes Mittel im Zusammenhang mit SARS-CoV-2 ins Spiel. Der Wirkstoff wird vor allem in Russland eingesetzt, ist aber außerhalb des Landes nicht zugelassen.

Eingriff in die Immunantwort

Ein weiterer Behandlungsansatzpunkt ist das Unterbinden des sogenannten „Zytokinsturms“, einer der gefürchteten Komplikationen bei Patientinnen und Patienten mit schwerer Covid-19-Erkrankung. Verursacht wird sie durch eine überschießende Reaktion des Immunsystems, bei der hohe Konzentrationen bestimmter Eiweiße (Zytokine) gebildet werden, die im ganzen Körper eine massive Entzündungsreaktion hervorrufen. Aktuell wird das Biotech-Polyarthritismedikament Tocilizumab auf seine Wirksamkeit dagegen untersucht. Der Wirkstoff blockiert den Rezeptor für den entzündungsfördernden Immunbotenstoff Interleukin-6 (IL-6).

Chinesische Wissenschafter räumen sogar einer Kombination von Präparaten aus der Traditionellen Chinesischen Medizin (TCM) mit westlicher Medizin ein gewisses Potenzial ein, betonen aber, das die Befundlage hier sehr dünn sei.

Blutplasmaspende genesener Patientinnen und Patienten

Daneben wird eine Methode angewandt, die auch schon bei der Spanischen Grippe, bei der SARS-Epidemie und bei Ebola eingesetzt wurde: Aus dem Blutplasma genesener Covid-19-Patientinnen und Patienten können hochkonzentrierte Antikörper gewonnen werden und schwer erkrankten Patienten wie eine Passivimpfung verabreicht werden. Die Studienlagen weise darauf hin, dass damit eine deutliche Abschwächung der lebensbedrohlichen Verläufe möglich sei, sagte der Leiter der Transfusionsmedizin am Universitätsklinikum Erlangen, Holger Hackstein. Dieses ist nach eigenen Angaben eine der ersten Einrichtungen, die eine Erlaubnis für die Herstellung von therapeutischem Plasma erhalten haben.

Auch andere Kliniken in Deutschland arbeiten daran. Menschen mit überstandener Covid-19-Infektion haben spezifische Antikörper gegen das Virus gebildet, die mit einer Maschine aus dem Blut gewonnen werden. Akut erkrankte Patienten sollen diese erhalten. Die Wirkung dieser Blutplasma-Therapie hat eine Studie aus China an zehn Covid-19-Erkrankten untersucht, die in der Online-Ausgabe des Fachjournals „Proceedings“ der US-Akademie der Wissenschaften (PNAS) veröffentlicht wurde. Danach verbesserte sich der Zustand der Patienten innerhalb von drei Tagen. Der Präsident des Paul-Ehrlich-Instituts, Klaus Cichutek, wertete die Ergebnisse als ermutigend. Diese seien aber kein Nachweis für die Wirksamkeit, betonte er. In Deutschland sollen nun seinen Angaben nach klinische Prüfungen starteten, deren Ergebnisse in wenigen Monaten vorliegen könnten. Auch in Frankreich begannen am Dienstag in Pariser Krankenhäusern Tests an 60 Patienten, von denen die Hälfte Blutplasma geheilter Corona-Patienten bekommt.

Plattformstudie gestartet

In Österreich läuft unterdessen eine sogenannte Plattform-Studie, bei der gleich mehrere Medikamente gegen das Virus getestet werden, wie Christoph Wenisch, Leiter der Infektionsabteilung am Kaiser Franz Josef-Spital im Interview mit dem „Kurier“ ankündigte. An dieser Studie nehmen die Universitätsklinik in Innsbruck, sowie alle Großkrankenhäuser in Wien teil. Dabei werden verschiedenen experimentellen Therapien mit Chloroquin, Remdesivir, Lopinavir auf den Prüfstand der Wissenschaft gestellt.

Auch die Blutspende von Genesenen, die Corona-Antikörper enthalten oder das Medikament Josef Penningers Medikament werden getestet. Gegenüber dem „Kurier“ zeigt sich Wenisch zuversichtlich, dass es Ergebnisse zu Wirksamkeit in drei bis vier Monaten geben wird und „dass wir in ein paar Monaten ein Medikament haben, das wir mit gutem Gewissen einsetzen können.“

Experten-Appell für Nutzen/Risiko-Profil, ethische Fragen bei Verfügbarkeit

Weltweit laufen derzeit hunderte Studien (siehe ClinicalTrials.gov) auf Basis existierender Medikamente oder bekannter Wirkstoffe, die gegen das Coronavirus helfen sollen. Wissenschafter warnen allerdings davor Mittel kurzfristig auf den Markt zu werfen, bevor nicht das Nutzen/Risiko-Profil realistisch eingeschätzt werden kann.

Zudem muss ethisch bedacht werden, wer wann mit verfügbarer Ware versorgt wird. Sobald ein geeigneter Wirkstoff gefunden wird, werde es einen extremen Bedarf geben, die Medikamente allen betroffenen Personen zugänglich zu machen. „Das rhACE2 (Entwicklung von Penninger; Anm.) hat ein Verfügbarkeitsproblem, weil es komplex herzustellen ist“, merkte Wenisch gegenüber dem „Kurier“ an. 

Suche nach Impfstoff

Weil die Mediziner versuchen auf bereits zugelassene Wirkstoffe aufzubauen, könnte ein Medikament schneller gefunden sein als ein Impfstoff, der in zahlreichen, aufwändigen Studien auf mögliche Nebenwirkungen getestet wird. Doch auch hier läuft die Suche auf Hochtouren und konzentriert sich vor allem auf das „Spike“-Protein. Laut Weltgesundheitsorganisation WHO wird derzeit an mehr als 40 Impfstoff -Kandidaten geforscht. 

Klassische Corona-Impfstoffe wie bei einer Grippeschutzimpfung werden derzeit am Deutschen Zentrum für Infektionsforschung, am israelischen MI-GAL-Forschungszentrum, in Großbritannien und auch beim Pharmakonzern Janssen in den USA entwickelt. Dabei kommen zum Beispiel abgetötete Viren oder harmlose Viren mit aufgepflanzter Corona-Eiweißhülle zum Einsatz. Am weitesten fortgeschritten sind neuartige sogenannte RNA-Impfstoffe. RNA-Impfstoffe erforschen die jüngst von Donald Trump umworbene Firma CureVac aus Tübingen oder das US-Unternehmen Moderna. Trotzdem rechnen Experten frühestens in einem Jahr mit einer Zulassung.